2024年4月22日，苏州大学周芳芳团队在Cell在线发表题为“Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis”的研究论文，该研究AARS1作为乳酸传感器介导肿瘤细胞中的全局赖氨酸乳酰化。AARS1与乳酸结合并催化形成乳酸-AMP，随后乳酸转移到裂解酶受体残基。

蛋白质组学研究揭示了大量的AARS1靶点，包括p53，其中DNA结合域的赖氨酸120和赖氨酸139被乳酸化。携带本构乳酸化赖氨酸残基的p53变异体的产生和利用表明，p53的AARS1乳酸化阻碍了其液-液相分离、DNA结合和转录激活。在携带野生型p53的癌症患者中，AARS1表达和p53酰化与预后不良相关。在动物模型中，β-丙氨酸破坏乳酸与AARS1的结合，降低p53的乳酸化，并减轻肿瘤的发生。该研究认为AARS1通过将肿瘤细胞代谢与蛋白质组改变相结合而参与肿瘤发生。

据悉，这是苏州大学首次以第一单位在Cell发表研究成果。

代谢异常是癌症的标志。即使有氧气存在，大多数癌细胞也对有氧糖酵解上瘾这种代谢改变，也被称为“Warburg效应”，启动微环境并导致糖酵解中间体(如乳酸)的升高，以支持细胞增殖。有证据表明，乳酸参与调节多种生物过程，如免疫细胞分化、肿瘤免疫监视、纤维化、缺血性损伤，并通过一种被称为乳酸化的表观遗传修饰调节基因表达。后者表明乳酸可以共价修饰蛋白质，但细胞内乳酸被检测并转化为乳酸化的机制尚不清楚。

肿瘤抑制因子p53介导多种功能；作为一种转录因子，它通过激活许多控制DNA修复、细胞周期进程和应激下存活的靶标来保护细胞免受恶性转化。p53的活性在肿瘤发生过程中经常被抑制，超过一半的人类癌症含有p53突变，损害p53肿瘤抑制活性。p53的活性也受翻译后修饰的调控，如磷酸化、乙酰化和泛素化了解p53调控的机制可能会拓宽癌症患者的治疗策略，以提高p53的活性。

机理模式图（图源自Cell）

该研究进行了CRISPR筛选，发现AARS1是细胞内乳酸感应器，直接结合乳酸并催化全局赖氨酸乳酸化，包括p53。通过ATP依赖性乳酸- AMP的形成，AARS1将乳酸转移到赖氨酸残基共价结合，并介导蛋白质组范围赖氨酸乳酸基的形成。该研究发现大肠杆菌AlaRS (EcAlaRS)也能催化真核蛋白质组和p53的乳酸化，这表明AARS1的乳酸转移酶活性是一种古老而保守的功能。

AARS1介导其DNA结合域(DBD)的位点特异性p53乳酸化，阻止p53与含有p53应答元件(p53RE-DNA)的DNA结合，从而抑制p53液-液相分离(LLPS)和转录。这项工作还提供了一种利用β-丙氨酸阻止p53乳酸化的方法，β-丙氨酸与乳酸竞争结合AARS1，从而加强癌症化疗。总之，这些研究拓展了蛋白质乳酸化急需的基础知识，揭示了代谢物乳酸与肿瘤发生和发展之间的直接相互作用。

论文信息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0

来源：iNature等

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