近日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科沈南教授和中-澳个体化免疫学联合研究中心卡罗拉·维努埃萨（Carola Vinuesa）教授团队在国际顶级期刊Science发表题为The transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells的研究论文。该研究首次揭示了转录因子ZEB2对狼疮致病性B细胞新亚群ABC细胞谱系特化的调控功能和机制，为自身免疫疾病的发病机制提供了深刻的见解，有助于开发更有效的治疗手段和方案。这也是继2024年1月12日黄来源（Ng Lai Guan）团队在Science上发表题为Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors的研究论文之后，交大医学院2024年首月发表的第2篇Science论文。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是自身免疫疾病的原型，其特征为自身反应性B细胞的过度活化和自身抗体的大量产生，并伴随全身性的免疫系统紊乱以及靶组织炎症损伤。当前针对B细胞的治疗手段主要包括单抗类药物和靶向B细胞重要通路的抑制剂分子药物，而这些治疗方法往往攻击整体B细胞群，可能会出现两类问题，一是由于保护性的B细胞被清除，病人容易出现感染等副反应；二是缺乏精准的治疗范围，致病性B细胞的靶向效率下降，不能深度清除B细胞，导致部分患者对药物的反应不强，长期预后不佳。因此，鉴定系统性红斑狼疮中致病性的B细胞亚群，并寻找其功能紊乱的调控机制一直是狼疮研究的重点和热点。开展这方面的研究对于开发更精准、有效的治疗策略，同时减少治疗副作用和提高长期预后具有重要意义。

本研究通过对初发狼疮患者进行单细胞测序，全面分析了ABC细胞独特的转录组特征和差异表达的转录因子。结合Cas9基因编辑技术和体外诱导分化体系，成功筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。团队在研究中对罕见病Mowat–Wilson综合症（ZEB2单倍剂量不足）患儿的外周血免疫细胞进行了高维流式分析，发现由遗传突变引起的ZEB2缺陷明显降低了外周血中ABC细胞的比例。在狼疮小鼠模型中观察发现，B细胞中ZEB2缺陷可以减少ABC细胞的累积并缓解自身免疫的表型。

同时，该研究详细揭示了ZEB2在ABC细胞中的调控机制，发现ZEB2能够与Mef2b基因第一个内含子区域的人鼠保守的增强子元件结合，抑制Mef2b基因的表达和其介导的生发中心反应，从而促进ABC途径的滤泡外效应B细胞反应。此外，ZEB2还能够促进ABC特征基因的表达，并调控ABC细胞独特的吞噬功能。通过对表型和机制的综合分析，阐明了ZEB2在决定ABC细胞的谱系特化过程中发挥着关键作用。

该研究还发现ZEB2可以通过影响JAK-STAT信号调控ABC细胞的分化和功能。托法替尼和巴瑞替尼是目前已被批准用于治疗类风关的JAK抑制剂药物。在体外实验中，加入这两种药物均可以有效地减少ABC细胞的分化。研究人员在狼疮小鼠中观察到托法替尼的干预效果，能有效减少ABC细胞的累积和自身抗体水平。通过对托法替尼治疗自身免疫疾病的队列研究，他们发现靶向JAK-STAT通路可以有效降低外周ABC的比例，从而缓解疾病的活动度。这些发现表明ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC诱导分化过程中发挥着重要作用，而干预ZEB2下游的JAK-STAT通路则有望缓解自身免疫疾病的发生和发展。

该研究论文的通讯作者为仁济医院风湿科沈南教授和中-澳个体化免疫学联合研究中心卡罗拉·维努埃萨教授，风湿科助理研究员戴黛、风湿科博士研究生顾霜霜（现为仁济医院内科基地规培医师）和韩夏夏为论文的共同第一作者。仁济医院风湿科主任医师丁慧华、陈盛和郭强对该研究工作做出了重要贡献。

沈南简介

沈南，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科主任医师，上海交通大学特聘教授，澳大利亚国立大学杰出荣誉教授，博士生导师。现任上海市自身免疫性疾病临床医学中心主任、上海市风湿病学研究所所长、中澳个体化免疫研究中心共同执行主任。973首席科学家、国家自然基金杰出青年基金获得者、国家卫生健康突出贡献中青年专家、国家“万人计划” 百千万工程领军人才、上海市领军人才。在国际上多本重要的学术期刊上担任编委和副主编。在国际上有重要影响力的期刊Cell、Nature Genetics、Nature Medicine、Immunity、J Exp Med、Arthritis Rheumatol、J Clin Invest、Nature Communication、Blood、PNAS、PLoS Genetics等杂志上发表论文100余篇。

沈南教授长期从事以系统性红斑狼疮为代表的自身免疫病的发病机理、分子诊断及靶向性治疗研究。近年来通过功能基因组学、细胞及分子免疫学等多种策略在SLE关键性致病通路的研究中取得显著进展：1）率先发现I型干扰素通路异常激活是狼疮病人的主要分子表型，在此基础上建立了用于评价狼疮临床亚群分类及疗效评价的新的生物标记物分析系统；2）系统性阐述Ⅰ型干扰素通路过度活化对狼疮免疫病理损伤的细胞及分子机制；3）揭示红斑狼疮Ⅰ型干扰素通路异常激活的遗传及表观遗传机制；4）阐明了非编码RNA在狼疮关键致病通路中的重要调节作用。

沈南教授认为不同阶段的发展都是上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学科的重要里程碑，每个阶段都积累了丰富的经验并取得了重要的科研成果。这些成果为红斑狼疮的精准治疗提供了基础，未来有望成为药物靶标和诊断试剂盒的依据。同时，风湿病学科希望将前沿科学研究成果转化为临床实践，为患者提供更加精准和个体化的治疗方案，这是未来努力的方向和目标。

通过一代代人的努力，上海交通大学医学院附属仁济医院在风湿免疫领域已经缩小了与国际先进水平的差距，在基础研究方面取得很大进展，今后将继续在转化研究方面加大研究力度不断努力。

来源：上海交通大学医学院。

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