11月13日，山东大学孙金鹏教授团队，联合四川大学邵振华团队、上海交通大学医学院李乾团队、山东第一医科大学王越团队共同在Cell在线发表研究论文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”。研究团队系统分析了不同内源性胺类和SEP363856激活TAAR1多种G蛋白信号的特征，解析了TAAR1-Gs/Gq通路激活的分子机制和药理学特征，进而成功开发出同时具有Gs和Gq双激活活性的TAAR1小分子激动剂ZH8651，并在小鼠模型中验证了其改善精神分裂的作用。该研究为靶向TAAR1治疗精神分裂症的候选化合物设计及药物开发改造提供了重要参考。

该研究主要发现包括：明确了多种内源性胺类代谢物（endogenous amine-containing metabolites, EAM）激活TAAR1下游信号的通路多样性及其在精神分裂症中的作用；解析了EAM和临床三期药物SEP激活m/hTAAR1-Gs/Gq的分子机制；阐明了TAAR1偶联Gs和Gq信号通路的关键氨基酸和信号传递途径；开发了靶向TAAR1的Gs偶联、Gq偶联以及Gs/Gq双偶联的高亲和力激动剂，并验证了其缓解精神分裂症的作用。

该研究为更好地理解脑内哪些系统参与精神分裂症提供了参考，同时有助于靶向TAAR1抗精神疾病药物先导化合物的开发。

山东大学基础医学院研究生尚攀、荣乃康，讲师姜晶晶，特别资助类博士后程杰，齐鲁医院研究生张鸣晖，药学院研究员康东伟，山东大学生物医学结构表征中心主任齐磊为论文共同第一作者。山东大学教授孙金鹏、杨帆，四川大学研究员邵振华，上海交通大学医学院研究员李乾，山东第一医科大学研究员王越为论文共同通讯作者。

孙金鹏教授课题组长期聚焦于微环境药理学，系统性研究了膜受体感知微环境并调控生理功能的机制，目前以通讯作者在Nature(x7)，Science(封面)，Cell(x3，一篇封面)，Cell Metab，Nat Metab，Nat Chem Biol(x3)，PNAS(x6)，Nat Commu(x7)等杂志发表文章70余篇。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.014

来源：山东大学。

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